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《天然》旗下专心于癌症前沿研讨的子刊Nature Cancer上，美国圣犹达儿童研讨医院（St. Jude Children's Research Hospital）的科学家们最近宣布了一篇有关急性淋巴细胞白血病的研讨论文，为一种常用医治药物的耐药现象找到了背面担任的基因，并由此提出有助于战胜耐药性的潜在医治计划。
急性淋巴细胞白血病（简称“急淋”，英文简称ALL），是一种常见的儿童恶性肿瘤。一方面，几十年里跟着医治手法的不断进步，这种病在儿童和青少年中治愈率现已从0%进步到90%！但在可喜进步的另一面，还有一部分急淋患儿医治作用欠好，急淋白血病依然是儿童癌症逝世的根本原因，此外在成人患者中治愈率相对更低。
圣犹达儿童研讨医院在急淋的医治上长期以来积累了丰厚的经历。临床上急淋白血病的医治计划中，糖皮质激素是一种必不可少的药物。可是医师们很早就注意到一个现象，一些患者会呈现糖皮质激素耐药，而且这种耐药性是一个独立的不良预后要素，是后续医治失利和复发的根本原因。
“大约有20%的急淋白血病儿童以及近40%的成人患者对此高度耐药，但是背面的根本原因基本上仍是不知道的。” 圣犹达儿童研讨医院的William Evans博士说。
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假如能够找出基因组中决议耐药性的要素，无疑将为改进医治供给重要的洞见。在这项研讨中，Evans博士与搭档们开发了一种新策略来判定与耐药亲近相关的基因。
研讨人员测量了急淋白血病癌细胞中基因组和表观遗传学上的六种特征，包含基因突变、基因表达、基因调控和其他要素之间的联络。然后，他们建立了核算程序把每一种遗传学特征集合到单个基因上，找出与糖皮质激素耐药联系最亲近的基因。运用全基因组CRISPR挑选以及先进的计算东西，他们对挑选出的基因进行验证，并对不同基因在耐药性上的奉献进行优先级排序。
▲药学家William Evans博士（右）、榜首作者Robert Autry和生物计算学家Cheng Cheng博士（左）打开协作（图片来自：圣犹达儿童研讨医院）
通过具体的数据发掘，研讨人员判定出了近80%已知与糖皮质激素耐药有关的基因/miRNA和悉数已知的分子信号通路，而且初次提醒了14个曩昔未被发现的与糖皮质激素耐药有关的基因。
而在这些基因中，他们发现有一种名为CELSR2的基因与糖皮质激素耐药性的联系最为亲近。体外细胞试验的成果显现，在来源于患者的癌细胞和白血病细胞系中下降CELSR2表达，耐药性随之发作进步。这一发现也在临床病例上得到了验证。研讨人员剖析了医院中糖皮质激素耐药的急淋患儿和成年患者，发现CELSR2表达量低的约占对折。
研讨人员猜想，CELSR2蛋白水平低，可能会加强B细胞淋巴瘤因子-2（BCL2）的表达然后促进糖皮质激素耐药，而BCL2能够按捺细胞凋亡途径。
根据这一剖析，研讨人员给出了一个潜在的解决计划，在低表达CELSR2的急淋小鼠模型上进行验证。他们将一种常用于医治其他白血病亚型成人患者的BCL2按捺剂venetoclax，与糖皮质激素泼尼松龙（prednisolone）联用，比较只运用糖皮质激素，小鼠的生存期得到了延伸。“这个成果指出，在现有的诱导缓解计划中联合venetoclax可能对战胜糖皮质激素耐药有必定协助，提高急淋的化疗作用。”Evans博士总结说。
