原标题：Nature：神经退行性疾病医治下一个新靶点——LRP1
Tau蛋白一般存在于咱们的脑细胞中，它能够保持神经元的结构及其稳定性，并且有助于营养物质在细胞中的搬运。但是，tau蛋白与额颞发呆、阿尔茨海默症和缓慢创伤性脑病等神经退行性疾病也有着密切联系。当tau发作过错折叠时会变得粘稠且不溶，在神经元内发作集合并构成神经原纤维缠结，损坏神经元功用并终究导致神经元逝世，并且仅需少数发作过错折叠的tau蛋白，即可将其相邻脑细胞转变为功用反常、病笃的细胞。
加州大学圣塔芭芭拉分校的神经科学家Kenneth S. Kosik说：“这种反常方式的tau蛋白在细胞间扩闭会让人联想起朊病毒病，如疯牛病。”虽然与可经过触摸受感染安排或体液发作分散的真实的朊病毒病不同，朊病毒样疾病（如额颞发呆和其他tau蛋白病）并无传染性，无法在人际之间进行传达，也不会经过触摸受感染安排进行分散，但二者的拷贝进程却十分相似：过错折叠的tau蛋白脱离原始细胞后会被正常的相邻细胞吸收，随后tau蛋白在该细胞中充任模板，继续发生过错折叠的tau蛋白。这些细胞继续发生并排泄有害的“拷贝”tau蛋白，直到整个大脑区域都受必定的影响，对患者的认知和身体功用的损伤也日积月累。
由此看来，假如能够更早地发现和操控病理性tau蛋白的分散则有望阻挠神经退行性疾病的发展，但要做到这一点，首要有必要了解tau蛋白在神经元之间是怎么转运的。
图片来自：Nature
4月1日，在Nature上宣布的一篇论文中，Kosik教授和他的团队提醒了tau蛋白在神经元之间的一种分散机制：低密度脂蛋白受体相关蛋白1(low-denisity lipoprotein receptor-related protein 1，LRP1)作为这一进程的首要参加者，能够操控tau蛋白的内吞及其在神经元之间的分散。这一发现为操控病理性tau蛋白的分散提示了一种办法。
因为从前已有研讨发现，硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(heparan sulfate proteoglycans，HSPGs)对tau蛋白的吸取至关重要，而低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptors，LDLRs）已知与HSPGs起协同效果，因而，在这项新研讨中，科学家们运用CRISPR搅扰（CRISPRi）技能按捺了LDLR宗族多个成员（包含LRP1、LRP1B、LRP2、LRP5、LRP8、LDLR 和 VLDLR）的基因表达以探究其是否能够影响tau蛋白内吞。结果表明，LRP1的基因缄默沉静对tau蛋白内吞的按捺效果尤为明显，简直彻底阻断了全长可溶性单体tau（2N4R亚型）的吸取。
LRP1调理tau蛋白的吸取（图片来自：Nature）
那么LRP1是怎么对tau蛋白进行辨认呢？深入研讨LDLR宗族成员与其配体结合的晶体结构后，研讨人员发现，tau蛋白上的赖氨酸残基关于这种相互效果至关重要。
为了验证体外研讨结果，研讨人员将结合了绿色荧光蛋白的tau蛋白注射到小鼠体内，并运用LRP1按捺子 RNA将一部分小鼠的LRP1基因表达进行下调。
结果表明，在LRP1表达正常的小鼠中，tau蛋白易于分散；而在LRP1表达受按捺的小鼠中，tau蛋白则“待在原地”，大幅度的下降了其他正常神经元吸收和拷贝该蛋白质的可能性。Kosik教授说：“这是咱们第一次看到tau蛋白的分散彻底消失。”
LRP1按捺可削减tau体内分散（图片来自：Nature）
总结来说，该研讨发现，LRP1在介导tau蛋白神经元内吞中发挥及其重要的效果，且LRP1也是tau蛋白在脑内分散的要害调理因子。LRP1水平的下降能够明显按捺神经元中tau蛋白的吸取和分散。
参加该研讨的Jennifer Rauch表明：“接下来，咱们将进一步破译tau蛋白与LRP1之间的相互效果，以确认LRP1是否可当效果于开发相关药物的靶点。”
相关论文：
[1] Jennifer N. Rauch et al. LRP1 is a master regulator of tau uptake and spread. Nature (2020).
参考资料：
1# Understanding how the protein tau moves between neurons yields insight into possible treatments for neurodegenerative diseases（来历：加州大学圣塔芭芭拉分校）
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