▎医药观澜/报导
2019年12月24日，由智康弘义生物申报的一款TIM-3抗体WBP3425注射液取得临床试验默示答应，拟用于实体瘤医治。这是我国第3家获批临床的TIM-3抗体。
2020年1月7日，由信达生物研制的TIGIT抗体IBI939在我国取得临床试验默示答应，适应症为：晚期肿瘤（血液肿瘤和实体瘤）。这是首个在我国国内获批临床的TIGIT按捺剂。
无论是TIM-3抗体，仍是TIGIT按捺剂，它们均是继CTLA-4和PD-1之后，免疫疗法研讨范畴新的免疫检查点按捺剂，被视为抗癌靶点的“新秀”，并且这些靶点在全球均无药物获批。咱们很快乐看到，在PD-1/PD-L1的研制热潮之后，一批新的免疫检查点按捺剂抗体的研制正在我国呈现。本文，医药观澜选取当时备受重视的几类免疫检查点按捺剂，一块儿来看看它们展现出的医治潜力，以及我国有哪些新生力量正在开辟这些新的靶点范畴？
1. TIM-3抗体
自2016年Nature子刊宣告文章《免疫疗法：再会PD-1，你好TIM-3》开端，TIM-3这一靶点被更多人所重视。TIM-3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3）是一类T细胞外表按捺性分子，可以引起癌症与缓慢病毒感染过程中T细胞衰竭，对肿瘤细胞杀伤过程中起到及其重要的作用，是肿瘤免疫医治的有用靶点。研讨标明，抗TIM-3单抗还有望与PD-1/PD-L1等抗体起到协同作用，用于医治PD-1/PD-L1耐药的患者。
现在，全球尚无TIM3抗体药物获批上市。从近期查询的数据来看，全球在研项目数量不到20款。其间研制发展最快的是诺华（Novartis）的MBG453和葛兰素史克（GSK）的TSR-022，现在处于2期临床阶段，均为TIM-3抗体与PD-1抗体联合疗法；礼来（Eli Lilly）的LY3321367处于1期临床试验，也是TIM-3抗体与PD-1抗体联合医治。由罗氏（Roche）研制的RO7121661是一种TIM-3/PD-1双特异性抗体，可靶向TIM-3和PD-1双靶点。此外还有单个单药医治的研讨项目。
在我国，现已有一些公司开端布局这一靶点。在智康弘义生物的TIM-3抗体WBP3425注射液取得临床默示答应之前，我国国内仅恒瑞医药、科伦药业的产品在我国迈入临床阶段。现在迈入临床阶段的有四款：
其间，由恒瑞医药研制的SHR-1702处于1期临床阶段，单药或联合PD-1抗体医治晚期实体瘤，是我国国内研制发展最快的一款产品。科伦药业控股子公司科伦博泰与安源医药共同开发的KL-A293于2019年9月获批临床。还有百济神州的BGB-A425也是一款在研TIM-3抗体。依据揭露信息，百济神州现已发动了一项联合替雷利珠单抗的全球1期临床研讨，但在我国没有看到该药物揭露的临床申报信息。此外，复宏汉霖的HLX52处于临床前开发阶段。
2. TIGIT抗体
TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白，是首要在T细胞和NK细胞外表表达的免疫检查点按捺剂。TIGIT与共影响分子CD226（DNAM-1）竞赛结合配体CD155和CD112。研讨发现，大多数肿瘤的NK细胞都有表达TIGIT，TIGIT在肿瘤免疫按捺中的作用和PD-1/PD-L1相似，TIGIT按捺剂和PD-1/PD-L1按捺剂可发挥协同抗肿瘤作用。现在，全球尚无TIGIT抗体获批上市。
现在，全球有多家跨国药企在这一靶点范畴有管线布局。Clinicaltrials.gov网站信息显现，现已有多项挂号的临床试验在评价TIGIT抗体单药或与其它的药物联合用药在多种癌症中的作用，触及到的TIGIT抗体包含：百时美施贵宝（BMS）的BMS-986207、oncoMed Pharmaceuticals公司的OMP-313M32、基因泰克的MTIG7192A、默沙东（MSD）旗下的MK-7684、以及Arcus Biosciences的AB154等。
而在我国，除了信达生物，也已有多家企业投入到TIGIT抗体的研制。依据各公司官网以及揭露信息：百济神州在研TIGIT单克隆抗体BGB-A1217已在我国和澳大利亚发动一项BGB-A1217联合替雷利珠单抗用于医治晚期实体瘤患者的1a/1b期临床。还有复宏汉霖HLX53、君实生物的JS006和思坦维生物的mAb-7三款在研TIGIT抗体正处于临床前阶段。此外也有一些公司在进行TIGIT抗体的开发，没有宣告详细信息。
3. LAG-3抗体
LAG-3全称为淋巴细胞激活基因-3，是效应T细胞和调理性T细胞外表表达的一种免疫检查点受体。研讨标明，在癌症和缓慢感染情况下，T细胞或许会呈现衰竭而不再对立原发生反响，且外表LAG-3的表达水平升高，而按捺LAG-3可以让T细胞从头取得细胞毒性活性，然后增强对肿瘤的杀伤作用。此外，按捺LAG-3还可下降调理T细胞按捺免疫反响的功用。因而，LAG-3被以为是一个较为吸引人的靶点。
依据揭露材料，在全球，包含GSK、再生元（Regeneron）、百时美施贵宝（BMS）在内的多家公司均有在研的LAG-3按捺剂，也有一些公司在开发针对LAG-3与PD-1/PD-L1的双特异性抗体。
在我国，包含信达生物、再鼎医药以及维立志博在内的多家公司均具有在研LAG-3抗体。2019年12月，信达生物的在研LAG-3抗体IBI110的1期临床完结首例患者给药；2019年，再鼎医药已在我国提交PD-1/LAG-3双特异性抗体MGD013注射液的临床请求。MGD013由MacroGenics公司开发，再鼎医药具有其在大中华区的独家开发权。
4.PVRIG抗体
PVRIG是一种表达在T细胞和NK细胞外表的免疫按捺分子，在肺癌、肾癌、子宫内膜癌、乳腺癌、皮肤癌中，PVRIG或其配体PVRL2均高表达，且PVRL2在PD-L1阴性和阳性肿瘤中广泛表达。2018年7月2日，Compugen公司宣告其针对PVRIG医治性抗体COM701获美国FDA同意进入临床试验，这是全球首个获批进入临床的针对PVRIG的抗体，拟用于医治恶性实体瘤。
临床前研讨标明，COM701靶向PVRIG能有用影响某些癌症的抗肿瘤免疫反响，且和PD-1和TIGIT抗体具有协同作用，可以增强T细胞的功用，进步抗肿瘤反响。值得一提的是，两个月之后的2018年10月，百时美施贵宝（BMS）和Compugen宣告达到协作，评价PVRIG抗体COM701与BMS的Opdivo（nivolumab）联用的安全性和耐受性。一同BMS对Compugen进行1200万美元的股权出资。
在我国，现在没有看到靶向PVRIG的在研药物获批临床，也未看到相关靶点的揭露研制项目。
5.VISTA抗体
在一项新的研讨中，来自美国MD安德森癌症中心的研讨人员判定出一个潜在新的免疫医治靶标，他们发现免疫检查点VISTA在滋润到胰腺瘤中的免疫细胞（特别是巨噬细胞）中过量表达，相关研讨结果在线宣告在PNAS期刊上。VISTA成为继PVRIG和TIGIT后发现的又一个新式免疫检查点。VISTA，全称为V-Domain Immunoglobulin-Containing Suppressor of T Cell Activation。
人源的VISTA首要表达在CD4+细胞、 CD8+T细胞、CD11b+亚群的单核细胞、淋巴细胞、骨髓细胞、树突细胞亚群和中性粒细胞上。它关于抗原呈递细胞和T细胞有按捺作用。依据揭露信息，现在在全球，强生公司（Johnson & Johnson）有在研的VISTA抗体处于临床阶段。在我国，没有看到有揭露在研项目针对这一靶点。
6.ILDR2抗体
2018年，坐落以色列的Compugen公司还宣告新发现一种名为Ig样结构域受体2（Ig-like domain–containing receptor 2，ILDR2）的免疫检查点蛋白，并以为该蛋白有潜力成为肿瘤免疫疗法的新靶点，也可与抗体Fc结构域组合成交融蛋白来医治本身免疫性疾病。研讨发现，ILDR2是负向调理T细胞应对的新式B7宗族蛋白，它在免疫细胞和炎症安排中表达，具强壮的T细胞按捺活性。并且，ILDR2-Fc经过调理免疫内环境安稳和重建免疫耐受性的平衡来调理免疫，这些暗示ILDR2-Fc在医治本身免疫疾病方面的潜力。
据悉，Compugen靶向ILDR2的抗体类疗法CGEN-15001T已授权给拜耳（Bayer）公司进行免疫肿瘤学相关开发，但Compugen仍保存将ILDR2-Fc交融蛋白用于本身免疫性疾病范畴的完好权力。
除了这些没有有药物上市的免疫检查点按捺剂，咱们也一同再看看CTLA-4抗体和PD-1抗体/PD-L1抗体，他们现已在抗癌攻坚战中大放异彩。
7. CTLA-4抗体
CTLA-4在1987年被发现，百时美施贵宝（BMS）旗下CTLA-4按捺剂伊匹木单抗（商品名：Yervoy）于2011年取得美国FDA同意医治晚期黑色素瘤，是全球首个获批上市的CTLA-4抗体药物。2019年12月26日，伊匹木单抗注射液在我国的上市请求取得我国国家药监局药品审评中心（CDE）受理。现在，柱石药业、康宁杰瑞、信达生物、和铂医药、祐和医药、昂科免疫等多家我国公司也在进行CTLA-4抗体的临床开发，触及多种实体瘤。
8. PD-1抗体/PD-L1抗体
PD-1全称是程序性逝世受体-1，在20世纪90年代被发现。截止现在，现已有6款PD-1单抗在我国获批上市，分别为BMS 的“O药”（纳武利尤单抗）、默沙东的“K药”（帕博利珠单抗）、君实生物的拓益（特瑞普利单抗）、信达生物的达伯舒（信迪利单抗）、恒瑞医药的艾瑞卡（卡瑞利珠单抗）以及百济神州的百泽安（替雷利珠单抗），触及的适应症包含非小细胞肺癌、经典型霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、头颈部鳞癌等。此外，还有多家我国企业也在进行PD-1单抗的临床开发。
PD-L1全称是程序性逝世配体-1，是PD-1的配体。全球范围内现已有3款PD-L1按捺剂获批上市，包含阿斯利康的Imfinzi（度伐利尤单抗），罗氏的Tecentriq（atezolizumab），以及德国默克和辉瑞联合开发的Bavencio（avelumab）。阿斯利康的度伐利尤单抗于2019年12月在我国获批上市，用于在承受铂类药物为根底的化疗同步放疗后未呈现疾病发展的不行切除、3期非小细胞肺癌患者的医治，这是首个也是现在唯一在我国大陆获批上市的PD-L1按捺剂。
此外，在我国，罗氏的PD-L1已申报上市，柱石药业、恒瑞医药、康宁杰瑞以及辉瑞等企业的候选药正在展开3期临床。有必要留意一下的是，除了单药疗法外，PD-1/PD-L1单抗已是组合疗法的重要成员之一。现在，有许多临床试验正在探究PD-1/PD-L1单抗药物与其它肿瘤免疫疗法、靶向疗法、放疗或化疗等癌症疗法联合医治的作用。
咱们等待，这些新的免疫检查点按捺剂可以得到好的研制发展，可以提前在癌症医治范畴发挥作用，提前谋福患者。
参考材料：
[1]Coinhibitory Pathways in Immunotherapy for Cancer, Annu.Rev. Immunol. 2016. 34:539–73
[2]Lag-3,Tim-3,and TIGIT: Co-inhibitory Receptors with Specialized Functions in Immune Regulation, Immunity, 44, 989-1004,2016
[3]The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy, Nature reviews clinicaloncology, Vol 13, 273-290, 2016
[4] Bristol-Myers Squibb and Compugen Announce Clinical Collaboration to evaluate Therapeutic Regimen in Advanced Solid Tumors, retrieved 2018/10/11, https://finance.yahoo.com/news/bristol-myers-squibb-compugen-announce-105900681.html
[5]文中所用图片来源于123RF
