在病毒或细菌感染下，宿主细胞能经过多种有效途径参加抗感染。其间，病毒感染能诱导宿主细胞改动胆固醇代谢酶和代谢产品的表达，而胆固醇代谢也能调控宿主细胞抗病毒反响。12月24日，IMMUNITY 在线宣布了我国科学院分子细胞科学杰出立异中心/生物化学与细胞生物学研讨所研讨员王红艳团队与上海大学教授魏滨（原中科院武汉病毒研讨所研讨员）实验室协作的研讨成果：Targeting 7-dehydrocholesterol reductase integrates cholesterol metabolism and IRF3 activation to eliminate infection。
为了找到参加机体抗病毒感染的胆固醇代谢酶或相应的天然产品，他们使用乙肝病毒感染肝癌患者样本、多种类型病毒感染的小鼠肝安排或巨噬细胞进行挑选，发现不管应对DNA病毒，仍是RNA病毒的感染，7脱氢胆固醇还原酶（DHCR7）的表达量均明显下降。DHCR7是将7-脱氢胆固醇（7-DHC）转化成胆固醇的要害酶，DHCR7骤变的患者体现智力发育妨碍，可是并不清楚DHCR7怎么调控先天免疫抗病毒感染的功用。经过构建条件性敲除DHCR7的小鼠、敲减或敲除DHCR7的巨噬细胞、使用小分子按捺剂阻断DHCR7的酶活等战略，都能明显增强病毒感染介导的IFNβ发生。而且，病毒感染的肝脏安排、DHCR7缺失或其按捺子处理的巨噬细胞升高7-DHC的含量，外加天然产品7-DHC也能促进巨噬细胞抗感染的功用。有意思的是，用于医治乳腺癌的化疗药物他莫昔芬（Tamoxifen）曾被FDA批准能按捺DHCR7酶活，该研讨发现他莫昔芬具有按捺水疱性口炎病毒（VSV）和寨卡病毒（ZIKV）感染的新功用。使用DHCR7按捺剂AY9944处理小鼠，血清中7-DHC含量明显升高，维护小鼠反抗致死剂量VSV和流感病毒（H1N1）的感染。
进一步的机制探究发现：静息期的巨噬细胞表达很低水平的AKT3，病毒感染促进AKT3的表达，而代谢产品7-DHC能促进PI3K-AKT3的活化。此外，作为蛋白激酶的AKT3直接结合IRF3，增强IRF3在丝氨酸385位的磷酸化，从而促进IRF3二聚体构成和向细胞核内搬运，终究增强IFNβ发生。敲除AKT3的小鼠明显下降IFNβ的发生，升高病毒载量，导致更多小鼠逝世。
综上所述，靶向胆固醇代谢通路中的7-脱氢胆固醇还原酶（DHCR7）能导致上游产品7脱氢胆固醇堆集，经过活化AKT3和IRF3，进步IFNβ和抗病毒功用。这项研讨不仅为抵挡新发或高致病性病毒的感染供给了新式药物靶点，也为胆固醇代谢重编程调控天然免疫供给了新见地。王红艳实验室博士肖俊和博士后李伟芸是论文的一起榜首作者。研讨与中科院上海养分与健康研讨所研讨员翟琦巍、我国农业科学院哈尔滨兽医研讨所中科院院士陈化兰、南京大学形式动物研讨所研讨员杨中州等协作完结。该项研讨遭到国家自然科学基金委、科技部、中科院等支撑。分子细胞杰出中心的动物渠道、细胞渠道、分子生物学技能渠道等供给了大力支撑。
左图：研讨的模型示意图；右图：卡通科普图（当外星体侵略地球时，地球表层的预警中心（7-DHC）发射急救信号（AKT3）抵达地心指挥部（IRF3），使得地球卫兵（IFNβ）很多并敏捷调集，运输到世界中反抗外星体）。
我国生物技能网诚邀生物范畴科学家在咱们的渠道上，宣布和介绍国内外原创的科研成果。
本大众号由我国科学院微生物研讨所信息中心承办
